Emtricitabine API

Konkurrenshämning och DNA-kedjeterminering

Substratkonkurrens: FTC-TP efterliknar det naturliga substratet deoxycytidintrifosfat (dCTP) och binder konkurrenskraftigt till det aktiva stället för HIV-1 omvänt transkriptas (RT) eller HBV DNA-polymeras.

Förlängningsblockad (kedjeterminering): På grund av frånvaron av en 3'-hydroxyl-(-OH)-grupp på oxatiolanringen av FTC, så snart FTC-TP har inkorporerats i det växande virala enkel--DNA:t, förhindrar det bildandet av efterföljande fysikaliska fosfosfoster-bindningar, som leder till omedelbar bindning av fosfosfoster-5' viral DNA-syntes.

Förlängd intracellulär halveringstid-och minimal mitokondriell toxicitet

Högt selektivitetsindex: Jämfört med första-generationens NRTI (som AZT och ddI) uppvisar FTC-TP extremt låg affinitet för humana cellulära DNA-polymeraser och (särskilt uppvisar försumbar hämning mot Pol, som är ansvarig för mitokondriell DNA-replikation). Följaktligen uppvisar den minimal mitokondriell toxicitet.

Förlängd intracellulär halveringstid-: FTC-TP har en förlängd intracellulär-halveringstid på över 39 timmar i humana lymfocyter, vilket ger en stark molekylär farmakologisk grund för administrering en gång-dagligen (QD) och varaktigt skydd vid pre-exponeringsprofylax (exponeringsprofylax).

Efter att ha kommit in i en cell, fosforyleras emtricitabin (FTC) av värdenzymer till dess aktiva form, emtricitabin 5'-trifosfat. Denna metabolit konkurrerar med det naturliga substratet deoxycytidintrifosfat för HIV-1 omvänt transkriptas. När det väl har införlivats i viralt DNA förhindrar det ytterligare kedjeförlängning. Forskning överväger därför både exponering för modersubstansen och bildandet av dess aktiva intracellulära metabolit.

Emtricitabin har också aktivitet mot hepatit B-virus (HBV), men det är inte godkänt som en fristående behandling för kronisk hepatit B. Hos personer med HIV/HBV-saminfektion kan avbrytande av en behandling innehållande emtricitabin- följas av en akut försämring av hepatit B.

M184V- och M184I-substitutionerna i HIV-1 omvänt transkriptas är centrala för forskning om emtricitabinresistens. De är också relevanta för att korsa-resistens med lamivudin, en närbesläktad nukleosidanalog. Aktiviteten hos en regim innehållande emtricitabin mot resistent HIV kan inte enbart utläsas från API; tolkning kräver den virala genotypen, fenotypisk känslighet när den är tillgänglig och aktiviteten hos de andra läkemedlen i kuren. Dessa egenskaper gör emtricitabin användbart för att studera antiviralt selektionstryck och kombinationsstrategier.

Emtricitabin ger systemisk exponering efter oral administrering, har låg plasmaproteinbindning och elimineras huvudsakligen via njurarna. Nedsatt njurfunktion förändrar dess farmakokinetik och måste beaktas under färdig-produktutveckling. Detta är särskilt viktigt för fasta-doskombinationer: deras komponenter kan ha olika krav för användning vid nedsatt njurfunktion, så justeringar som är tillämpliga på en enda-medel emtricitabinprodukt kan inte automatiskt tillämpas på en kombinationsprodukt.

Säkerhetsprofilen för emtricitabin måste tolkas i samband med den färdiga produkten och den fullständiga antiretrovirala behandlingen. En akut exacerbation av hepatit B efter utsättning är ett särskilt problem för personer med HIV/HBV-saminfektion. Omvänt bör risker förknippade med en annan komponent i en kombinationsprodukt inte automatiskt tillskrivas emtricitabin i sig. API-forskning bör särskilja egenskaperna hos den enskilda substansen från interaktioner inom en formulering och resultat som observerats vid klinisk användning.