Ertugliflozin API

Ultra-hög selektiv hämning av renala SGLT2-transportörer

Målselektivitet: Ertugliflozin uppvisar över 2 000 -faldig selektivitet för SGLT2 jämfört med SGLT1 (uttryckt primärt i tunntarmen och myokardiet), vilket säkerställer en exakt hämning av renal glukosreabsorption samtidigt som det eliminerar gastrointestinala biverkningar utanför målet.

Verkningsmekanism: Binder konkurrenskraftigt till SGLT2-transportören i S1-segmentet av njurproximala tubuli, blockerar 30 %–50 % av filtrerat glukos och åtföljer natriumreabsorption, sänker plasmaglukos och inducerar natriuretisk diures.

Återställande av tubulomerulär återkoppling & minskning av intraglomerulärt tryck

Ökad natriumtillförsel till gula fläcken aktiverar tubuloglomerulär återkoppling, vilket utlöser afferent arteriolär sammandragning för att lindra intraglomerulär hyperfiltrering, hyperperfusion och fysisk stressskada.

Metaboliskt substratbyte och mitokondriellt skydd

Inducerar ett snabbt-metaboliskt tillstånd, främjar lipolys och leverketogenes (t.ex. -hydroxibutyrat). Kardiomyocyter och njurceller använder ketonkroppar som ett effektivt energibränsle, vilket ökar ATP-genereringen och minskar syreförbrukningen.

En viktig forskningsfråga är hur systemisk exponering och utsöndring av glukos i urinen kan röra sig i olika riktningar. I studien med nedsatt njurfunktion som beskrivs i den amerikanska produktetiketten ökade plasmaexponeringen för ertugliflozin när njurfunktionen försämrades, medan 24-timmarsutsöndringen av glukos i urinen minskade med större nedsatt njurfunktion. En högre läkemedelskoncentration i plasma indikerar därför inte nödvändigtvis ett starkare glukosutsöndringssvar.

Djurstudier och kliniska studier bör mäta njurfunktion, blodsocker eller filtrerad glukosbelastning, plasmakoncentration av läkemedel och utsöndring av glukos i urinen tillsammans. Att tolka farmakodynamisk aktivitet från enbart plasmakoncentration kan dölja skillnader orsakade av sjukdomsmodellen.

Ertugliflozin elimineras främst genom O-glukuronidering medierad av UGT1A9 och UGT2B7, och bildar två glukuronidmetaboliter. CYP-förmedlad oxidativ metabolism är en mindre väg. Ertugliflozin är också ett substrat för P-glykoprotein (P-gp) och BCRP. Dessa egenskaper gör den användbar för studier av glukuronidering, metabolitidentifiering och membrantransport.

Interaktionsstudier bör särskilja enzymhämning, enzyminduktion och transportörsubstratstatus. Att vara ett transportörsubstrat etablerar i sig inte en kliniskt signifikant interaktion med varje hämmare av den transportören.

VERTIS CV utvärderade ertugliflozin hos personer med typ 2-diabetes och etablerad aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom. Dess primära sammansatta kardiovaskulära resultat uppfyllde kriteriet för noninferiority kontra placebo; resultatet ska inte beskrivas som bevis på överlägsenhet för att minska stora kardiovaskulära händelser. Analyser rapporterade en lägre risk för första sjukhusvistelse för hjärtsvikt, medan explorativa njurresultat gav skäl för vidare utredning. Status och statistisk tolkning av varje effektmått bör anges separat.

Säkerhetsforskning bör ta upp risker relaterade till SGLT2-hämning. Aktuell amerikansk märkning varnar för ketoacidos, volymutarmning, urinvägsinfektioner, genitalmykotiska infektioner, nekrotiserande fasciit i perineum och amputation av underben. Hypoglykemi kräver också uppmärksamhet när ertugliflozin används tillsammans med insulin eller insulinsekretagoger. Ketoacidos kan inträffa utan den grad av hyperglykemi som normalt förväntas, så en blodsockeravläsning ensam kan inte utesluta det.

API- och djurstudier bör relatera administrerad dos till uppmätt systemisk exponering, njurfunktion, vätskestatus och keton-relaterade slutpunkter. En koncentration som verkar säker i en utvald cellmodell kan inte ersätta toxikologi med upprepad-dos eller en bedömning av mänsklig risk.

Typ 2-diabetes och glukos-Lipidmetaboliska störningar

Används i stor utsträckning för att utvärdera återställandet av pankreatisk -cellfunktion under glukotoxicitet, förbättringar av insulinkänslighet och reglering av leverglukoneogenes.

Kardiovaskulärt skydd och myokardombyggnad

Används vid myokardischemi/reperfusionsskada, hjärthypertrofi och hjärtsviktsmodeller för att undersöka dess effektivitet för att dämpa myokardfibros, förbättra endotelfunktionen och hämma proliferation av vaskulära glatta muskelceller.

Diabetisk nefropati och njurfibros (CKD)

Används för att bedöma minskningen av urinalbumin-till-kreatininkvot (UACR), suppression av renal tubulär epitelial-mesenkymal övergång (EMT) och nedreglering av TGF- 1/Smad-signalvägen.